Sci Adv丨杨雪/沈月全合作报道I组代谢型谷氨酸受体选择性偶联G蛋白的分子基础
发布者：杨哲作者：发布时间：2026-07-12浏览次数：10
代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors, mGlus）属于C家族G蛋白偶联受体，是中枢神经系统中重要的信号转导分子，参与突触传递、神经可塑性、学习记忆和情绪调控等多种生理过程。mGlu受体共包含8个亚型，其中Group I受体，即mGlu1和mGlu5，主要偶联Gq/11蛋白；而Group II和Group III受体则主要偶联Gi/o蛋白。长期以来，不同mGlu亚型如何选择性识别并激活特定G蛋白，是理解C家族GPCR信号转导机制的重要问题。2026年7月，GBH贵宾会沈月全/杨雪团队在Science Advances发表题为 Selective G-Protein Activation by Group I Metabotropic Glutamate Receptors”的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术解析了Group I代谢型谷氨酸受体mGlu1和mGlu5分别与不同G蛋白结合的多个活化态复合物结构，并结合细胞功能实验，揭示了该类受体优先激活Gq/11信号通路的分子机制。研究团队通过单颗粒冷冻电镜解析了mGlu1–Gq、mGlu1–Gi、mGlu5–Gq和mGlu5–Gi四个受体–G蛋白复合物结构，并获得了mGlu1在正向变构调节剂（PAM）结合和未结合条件下的活化态结构。结构分析显示，在mGlu1-G蛋白和mGlu5-G蛋白复合物结构中，mGlu1和mGlu5均呈现典型激活构象：两个捕蝇草（VFT）结构域呈关闭状态，跨膜结构域排列形成可容纳G蛋白的胞内结合口袋。与许多C家族GPCR类似，Group I mGlu受体以二聚体形式发挥作用，而每个受体二聚体只结合一个G蛋白异源三聚体，呈现明显的非对称激活特征。Gα亚基C端α5螺旋插入受体胞内侧形成的结合口袋中从而稳定活化构象。图1 Group ImGlus与G蛋白复合物的整体结构结构比较发现，Group I mGlu受体在第二胞内环（ICL2）中含有一个特有的Cys–Thr双残基插入。该结构单元能够调节ICL2的空间构象，使受体胞内结合口袋更适合容纳Gαq的α5螺旋，从而促进Gq优先偶联。研究团队进一步通过突变、删除和跨亚型插入实验支持了这一机制：在Group I受体中删除和替换该Cys–Thr插入会降低Gq激活效率，而当这一结构单元被引入Group II/III受体后，部分原本不偶联Gq的受体也出现了可检测的Gq激活信号。此外，研究还揭示了PAM分子在Group I mGlu受体活化中的结构作用。PAM结合于其中一个7TM结构域后，可促进保守的W6.50残基发生构象旋转，并伴随TM6向外移动，使两个7TM结构域更加靠近。这一过程为受体形成适合G蛋白结合的活化构象提供了结构基础。这项工作从结构与功能两个层面揭示了Group I mGlu受体识别和偶联不同G蛋白的分子基础，也加深了对PAM调控受体激活过程的理解。相关发现为阐明Group I mGlu受体的Gq偶联偏好及其变构调节机制提供了重要的结构和功能依据。GBH贵宾会药物化学生物学全国重点实验室的杨雪研究员和沈月全教授为本文的共同通讯作者，GBH贵宾会GBH贵宾会博士研究生路悦和GBH贵宾会药物化学生物学全国重点实验室博士后温天蕾为本文的第一作者。该工作冷冻电镜数据采集于GBH贵宾会冷冻电镜中心。https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee0044
